Nuevo antibiótico puede matar bacterias resistentes a los medicamentos

Una vez modificada químicamente para su uso en animales, la selagecina eliminó de manera constante y segura las bacterias Gram-positivas en el laboratorio, no dañó las células humanas y tuvo éxito en el tratamiento de infecciones bacterianas en ratones.

Los patógenos resistentes a los antibióticos pueden ser derrotados con la ayuda de un antibiótico sintético

Un nuevo antibiótico desarrollado en la Universidad Rockefeller utilizando modelos computacionales de productos genéticos bacterianos parece matar incluso a las bacterias resistentes a otros antibióticos. Según un estudio publicado en la revista CienciasEl fármaco, conocido como cilagicin, es efectivo en ratones y utiliza un nuevo mecanismo para combatir MRSA, C. diff y muchas otras infecciones peligrosas.

Los resultados sugieren que los modelos informáticos se pueden utilizar para desarrollar una nueva clase de antibióticos. “Esta no es solo una nueva molécula genial, es la prueba de un nuevo enfoque para el descubrimiento de fármacos”, dice Sean F. Brady de Rockefeller. “Este estudio es un ejemplo de biología computacional, secuenciación genética y química sintética que se unen para revelar los secretos de la evolución bacteriana”.

Trabajo basado en los eones de la guerra bacteriana.

Las bacterias han pasado miles de millones de años ideando nuevas formas de matarse entre sí, por lo que no sorprende que muchos de nuestros antibióticos más efectivos se hayan originado a partir de bacterias. Con la excepción de la penicilina y algunos otros antibióticos notables que se originan a partir de hongos, la mayoría de los antibióticos fueron utilizados por primera vez como armas por bacterias para combatir otras bacterias.

“Los eones de evolución han dado a las bacterias formas únicas de participar en la guerra y matar a otras bacterias sin que sus enemigos desarrollen resistencia”, dice Brady, profesor de Evenn y director del Laboratorio de Moléculas Pequeñas Codificadas Genéticamente. El descubrimiento de antibióticos consistió en gran medida en que los científicos cultivaron estreptococos o bacilos en el laboratorio y empaquetaron sus secretos para tratar enfermedades humanas.

Streptococcus pyogenes en un microscopio 3D de ultra alta resolución (alta resolución incluida)

El antibiótico sintético cilagicin fue particularmente activo contra bacterias Gram-positivas como Streptococcus pyogenes, descrita anteriormente. Crédito: Universidad Rockefeller

Pero con la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos, existe una necesidad urgente de nuevos compuestos activos, y es posible que se agoten las bacterias fácilmente explotables. Sin embargo, es posible que innumerables cantidades de antibióticos estén ocultos dentro de los genomas de bacterias obstinadas que son difíciles o imposibles de estudiar en el laboratorio. “Muchos antibióticos provienen de bacterias, pero la mayoría de las bacterias no se pueden cultivar en un laboratorio”, dice Brady. De ello se deduce que probablemente nos estamos perdiendo la mayoría de los antibióticos.

Encontrar genes antibacterianos en el suelo y cultivarlos dentro de bacterias más amigables con el laboratorio es una estrategia alternativa que Brady Lab ha defendido durante los últimos 15 años. Pero incluso este enfoque tiene ciertos inconvenientes. La mayoría de los antibióticos provienen de secuencias genéticas atrapadas dentro de grupos de genes bacterianos llamados “grupos de genes biosintéticos”, que trabajan juntos para codificar colectivamente varias proteínas. Pero con la tecnología actual, estos equipos suelen ser inaccesibles.

“Las bacterias son complejas, y el hecho de que podamos secuenciar un gen no significa que sepamos cómo las bacterias lo activan para producir proteínas”, dice Brady. “Hay miles y miles de combinaciones atípicas de genes, y solo hemos descubierto cómo activar una pequeña parte de ellos”.

Un nuevo grupo de antibióticos

Frustrados por su incapacidad para desbloquear tantos conjuntos de genes bacterianos, Brady y sus colegas recurrieron a los algoritmos. Al burlarse de las instrucciones genéticas dentro de un[{” attribute=””>DNA sequence, modern algorithms can predict the structure of the antibiotic-like compounds that a bacterium with these sequences would produce. Organic chemists can then take that data and synthesize the predicted structure in the lab.

It may not always be a perfect prediction. “The molecule that we end up with is presumably, but not necessarily, what those genes would produce in nature,” Brady says. “We aren’t concerned if it is not exactly right—we only need the synthetic molecule to be close enough that it acts similarly to the compound that evolved in nature.”

Postdoctoral associates Zonggiang Wang and Bimal Koirala from the Brady lab began by searching through an enormous genetic-sequence database for promising bacterial genes that were predicted to be involved in killing other bacteria and hadn’t been examined previously. The “cil” gene cluster, which had not yet been explored in this context, stood out for its proximity to other genes involved in making antibiotics. The researchers duly fed its relevant sequences into an algorithm, which proposed a handful of compounds that cil likely produces. One compound, aptly dubbed cilagicin, turned out to be an active antibiotic.

Cilagicin reliably killed Gram-positive bacteria in the lab, did not harm human cells, and (once chemically optimized for use in animals) successfully treated bacterial infections in mice. Of particular interest, cilagicin was potent against several drug-resistant bacteria and, even when pitted against bacteria grown specifically to resist cilagicin, the synthetic compound prevailed.

Brady, Wang, Koirala, and colleagues determined that cilagicin works by binding two molecules, C55-P and C55-PP, both of which help maintain bacterial cell walls. Existing antibiotics such as bacitracin bind one of those two molecules but never both, and bacteria can often resist such drugs by cobbling together a cell wall with the remaining molecule. The team suspects that cilagicin’s ability to take both molecules offline may present an insurmountable barrier that prevents resistance.

Cilagicin is still far from human trials. In follow-up studies, the Brady lab will perform further syntheses to optimize the compound and test it in animal models against more diverse pathogens to determine which diseases it may be most effective in treating.

Beyond the clinical implications of cilagicin, however, the study demonstrates a scalable method that researchers could use to discover and develop new antibiotics. “This work is a prime example of what could be found hidden within a gene cluster,” Brady says. “We think that we can now unlock large numbers of novel natural compounds with this strategy, which we hope will provide an exciting new pool of drug candidates.”

Reference: “Bioinformatic prospecting and synthesis of a bifunctional lipopeptide antibiotic that evades resistance” by Zongqiang Wang, Bimal Koirala, Yozen Hernandez, Matthew Zimmerman and Sean F. Brady, 26 May 2022, Science.
DOI: 10.1126/science.abn4213

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