Modelos de embriones artificiales pueden permitir el crecimiento de órganos para implantes

Crédito: Instituto de Ciencias Weizmann

Sin óvulo, espermatozoide o útero: modelos de embriones artificiales de ratón creados únicamente a partir de células madre

El óvulo se encuentra con el esperma: este es un primer paso necesario en el comienzo de la vida. En la investigación de embriogénesis, también es un primer paso común. Sin embargo, en un nuevo estudio publicado el 1 de agosto de 2022 en la revista célulaInvestigadores del Instituto de Ciencias Weizmann han desarrollado modelos de embriones artificiales de ratón fuera del útero comenzando solo con células madre cultivadas en una placa de Petri. Esto significa que se cultivan sin el uso de huevos fertilizados. Este método abre nuevas vías para estudiar cómo las células madre forman diferentes órganos en el embrión en desarrollo. También puede que algún día haga posible el cultivo de tejidos y órganos para su implantación utilizando modelos de embriones artificiales.


Video que muestra un modelo de embrión artificial de ratón en el octavo día de su desarrollo; Tiene un corazón que late, un saco vitelino, una placenta y un sistema circulatorio emergente.

“El embrión es la mejor máquina para fabricar órganos y la mejor impresora 3D biológica; hemos tratado de simular lo que hace”, dice el profesor Jacob Hanna, del Departamento de Genética Molecular de Weizmann, quien dirigió el equipo de investigación.

Hanna explica que los científicos ya saben cómo devolver las células maduras al ‘tallo’. De hecho, los pioneros de esta reprogramación celular ganaron el Premio Nobel en 2012. Sin embargo, ir en la dirección opuesta, es decir, hacer que las células madre se diferencien en células corporales especializadas, sin mencionar la formación de órganos completos, ha resultado más difícil.

Hasta la fecha, en la mayoría de los estudios, las células especializadas a menudo eran difíciles de producir o estaban sesgadas, y tendían a formar una mezcla en lugar del tejido bien organizado adecuado para el trasplante. Pudimos superar estos obstáculos liberando el potencial de autorregulación codificado en las células madre”.

Investigadores de embriones artificiales de ratón

(de izquierda a derecha): Dra. Noa Nofershern, el profesor Jacob Hanna, Alejandro Aguilera Castrigón, Shadi Tarazi y Karen Gibran. Crédito: Instituto de Ciencias Weizmann

El equipo de Hanna se basó en dos avances anteriores en su laboratorio. Uno era un método efectivo para reprogramar células madre a un estado ingenuo, es decir, a sus etapas más tempranas, cuando tienen el mayor potencial para especializarse en diferentes tipos de células. El otro, descrito en un artículo científico en templar la naturaleza En marzo de 2021, el dispositivo controlado electrónicamente que el equipo había desarrollado durante siete años de prueba y error para hacer crecer embriones de ratón normales fuera del útero. El dispositivo mantiene a los fetos sumergidos en una solución nutritiva dentro de las copas en constante movimiento, imitando la forma en que los nutrientes son suministrados por el flujo sanguíneo a la placenta, controlando de cerca el intercambio de oxígeno y la presión atmosférica. En investigaciones anteriores, el equipo utilizó con éxito este dispositivo para cultivar embriones de ratón normales desde el día cinco hasta el día once.


Así crecieron modelos de embriones artificiales de ratón fuera del útero: video que muestra el dispositivo en acción. Los vasos en constante movimiento imitan el suministro natural de nutrientes, mientras que el intercambio de oxígeno y la presión atmosférica están estrictamente controlados.

En el nuevo estudio, el equipo se propuso hacer crecer un modelo de embrión artificial solo a partir de células madre de ratón ingenuas que se habían cultivado durante años en una placa de Petri, eliminando la necesidad de comenzar con un óvulo fertilizado. Este enfoque es muy valioso porque puede, en gran medida, eludir los problemas técnicos y éticos relacionados con el uso de embriones naturales en investigación y biotecnología. Incluso en el caso de los ratones, algunos experimentos son actualmente inútiles porque requieren miles de embriones, mientras que el acceso a modelos derivados de células embrionarias de ratón, que crecen en incubadoras de laboratorio por millones, es prácticamente ilimitado.

“El embrión es la mejor máquina para fabricar órganos y la mejor bioimpresora 3D; tratamos de simular lo que hace”.

Antes de colocar las células madre en el dispositivo, los investigadores las separaron en tres grupos. En uno de ellos, que contenía células destinadas a convertirse en órganos embrionarios, las células se dejaron como estaban. Las células de los otros dos grupos se sometieron a un pretratamiento de solo 48 horas para sobreexpresar uno de los dos tipos de genes: los reguladores maestros de la placenta o del saco vitelino. “Le dimos a estos dos grupos de células un impulso transitorio para generar tejido fuera del embrión que sostiene el desarrollo fetal”, dice Hanna.

Desarrollo de modelos de embriones artificiales de ratón

Desarrollo de modelos de embriones artificiales desde el día 1 (arriba a la izquierda) hasta el día 8 (abajo a la derecha). Se formaron todos sus primeros ancestros, incluido el corazón latiendo, el sistema circulatorio emergente, el cerebro, el tubo neural y el tracto intestinal. Crédito: Instituto de Ciencias Weizmann

Poco después de mezclarlos dentro del dispositivo, los tres grupos de células se unieron en grupos, la gran mayoría de los cuales no se desarrollaron correctamente. Pero alrededor del 0,5 por ciento, 50 de aproximadamente 10.000, continuaron formando bolas, cada una de las cuales más tarde se convirtió en una estructura oblonga similar a un embrión. Debido a que los investigadores etiquetaron cada grupo de células con un color diferente, pudieron observar la placenta y los sacos vitelinos que se forman fuera de los embriones y cómo progresó el patrón como en un feto normal. Estos modelos sintéticos se desarrollaron normalmente hasta el día 8.5, aproximadamente la mitad del período de gestación de 20 días de un ratón, momento en el que se formaron todos los progenitores de órganos tempranos, incluido el corazón que late, las células madre sanguíneas circulantes, el cerebro con pliegues bien formados y neuritas Tubo intestinal y tubo. En comparación con los embriones de ratón normales, los modelos sintéticos mostraron una similitud del 95 por ciento tanto en la forma de las estructuras internas como en los patrones de expresión génica de los diferentes tipos de células. Cada uno de los órganos que aparecen en los modelos dio una indicación de ser funcional.

Embrión de ratón día 8

Octavo día en la vida de un embrión de ratón: un modelo artificial (arriba) y un embrión normal (abajo). Los modelos ultraestructurales mostraron una similitud del 95 por ciento tanto en la forma de las estructuras internas como en los patrones de expresión génica de los diferentes tipos de células. Crédito: Instituto de Ciencias Weizmann

Para Hanna y otros investigadores en el campo de las células madre y el desarrollo embrionario, el estudio presenta un nuevo campo: “El próximo desafío es comprender cómo las células madre saben qué hacer, cómo se autoensamblan en órganos y encuentran el camino a su destino designado”. lugares dentro del embrión. Porque nuestro sistema, en el útero invertido, transparente, puede ser útil para modelar defectos de nacimiento e implantación de embriones humanos”.

Además de ayudar a reducir el uso de animales en la investigación, los modelos de embriones artificiales pueden convertirse en el futuro en una fuente confiable de células, tejidos y órganos para trasplante. “En lugar de desarrollar un protocolo diferente para cultivar cada tipo de célula, por ejemplo, células renales o hepáticas, es posible que algún día podamos crear un modelo similar a un embrión artificial y luego aislar las células que necesitamos. No necesitaremos para dictar a los órganos emergentes cómo deben desarrollarse. El propio feto lo hace mejor”.

Un método innovador para cultivar modelos de embriones artificiales de ratón a partir de células madre

Diagrama que muestra el método innovador para cultivar modelos de embriones artificiales de ratón a partir de células madre, sin óvulos, espermatozoides ni útero, desarrollado en el laboratorio del profesor Jacob Hanna. Crédito: Instituto de Ciencias Weizmann

Referencia: “Embriones artificiales posgástricos generados ectópicos a partir de ESC de ratón sin experiencia” por Shadi Tarazi, Alejandro Aguilera Castrigón, Karen Jubran, Nader Ghanem, Shahd El Choukhi, Francesco Roncato, Emily Wildschutz, Muntasir Haddad, Bernardo Oldschutz, Nir Livnat, Sergey Vyukov , Dmitriy Lokshtanov, Segev Naveh-Tasa, Max Rose, Suhair Hanna, Kalanit Raanan, Ori Brenner, Merav Kidmi, Hadas Keren Shaul, Zvi Lapidot, Itai Mazza, No Noferstern, Jacob H. agosto de 2022, célula.
DOI: 10.1016 / j.cell.2022.07.028

Esta investigación fue codirigida por Shadi Tarazi, Alejandro Aguilera-Castrijón y Karen Gibran del Departamento de Genética Molecular de Weizmann. Los participantes del estudio también incluyeron a Shahd Achoukhi, el Dr. División; Montaser Haddad y el profesor Zvi Lapidot del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann; Merav Kadi de la División de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida de Weizmann; Hadas Keren Shaul del Centro de Medicina Personalizada Nancy y Stephen Grand de Israel; Dr.. Nader Ghanem, el Dr. Soheir Hanna y el Dr. Itai Maza del Rambam Healthcare Complex.

La investigación del profesor Jacob Hanna cuenta con el apoyo del Instituto de Química Medicinal Dr. Barry Sherman. Instituto Helen y Martin Kimmel para la Investigación de Células Madre; Pascal e Ilana Manto.

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