Se ha descubierto un vínculo inesperado entre los factores más comunes del cáncer

El estudio exploró los vínculos entre las vías PI3K/Akt y p53 que proporcionan objetivos potenciales para nuevas terapias contra el cáncer.

La relación inesperada entre dos de los agentes causantes de cáncer más comunes puede conducir a medicamentos más efectivos.

Según un estudio reciente de la Universidad de Wisconsin-Madison, dos de los cambios genéticos más comunes que dan origen a las células cancerosas, que antes se pensaba que eran distintas y estaban controladas por diferentes señales celulares, en realidad funcionan juntas.

Para tratar el cáncer, los investigadores se han centrado hasta ahora en desarrollar medicamentos que bloqueen uno u otro. Las terapias que funcionan mejor pueden resultar de la comprensión de sus efectos colaborativos.

Las células producen una proteína llamada p53, que funciona dentro del núcleo celular para reaccionar al estrés, pero las mutaciones en el gen que produce p53 son las anomalías genéticas más comunes en el cáncer. La proliferación de células cancerosas a menudo se asocia con mutaciones que activan la vía de la superficie celular llamada PI3K/Akt.

Las vías de señalización celular permiten que las células realicen importantes tareas de comunicación que mantienen funciones celulares saludables. El proceso es algo similar al envío por correo, que requiere una serie específica de pasos y sellos y marcas apropiados en el sobre para entregar una carta a la dirección correcta.

Núcleo de células cancerosas

El núcleo de la célula cancerosa está delineado en verde y contiene ADN con puntos azules y rojos que identifican la unión de p53 a partes de la vía de señalización de las células Atk, una asociación que evitaría que la célula cancerosa muera como debería y, en cambio, prolongaría su vida. . Y llevarlo a dividirse en más células cancerosas. Crédito: Mo Chen

Un equipo dirigido por investigadores de cáncer de la Universidad de Wisconsin-Madison descubrió que Richard A. Anderson y Vincent Krens tienen un vínculo directo entre las vías p53 y PI3K/Akt. Los resultados fueron publicados recientemente en la revista biología celular natural, Enlaces identificados en vías que establecen objetivos prometedores para nuevas terapias contra el cáncer.

“Hace tiempo que sabemos que las moléculas mensajeras de lípidos que activan la vía PI3K/Akt que se encuentran en las membranas también están presentes en el núcleo de las células”, dice Anderson, profesor de la Facultad de Medicina y Salud Pública de la Universidad de Washington. “Pero lo que estaban haciendo en un núcleo separado de las membranas era un misterio”.

Mo Chen, cocientífico y primer autor del nuevo estudio, usó medicamentos de quimioterapia para estresar y dañar las células cancerosas.[{” attribute=””>DNA as they were replicating or creating new copies of themselves (which cancer cells do often). She discovered that proteins called enzymes that are part of the PI3K/Akt pathway bind to the mutated p53 protein in the nucleus of the cell and attach lipid messengers to p53, showing the two are directly linked.

Instead of entering apoptosis — the proactive process of cell suicide which removes damaged cells — the cancer cells repaired their chemotherapy-damaged DNA and went on growing and dividing, promoting cancer growth.

Vincent Cryns, Mo Chen and Richard A. Anderson

From left, Vincent Cryns, Mo Chen, and Richard A. Anderson. Credit: Richard A. Anderson, Tianmu Wen

“Our finding that the PI3K/Akt pathway is anchored on p53 in the nucleus was entirely unexpected,” says Cryns, a physician-scientist and professor at UW School of Medicine and Public Health.

The PI3K/Akt pathway was thought to be confined to membranes.

“These results also have critical implications for cancer treatment,” Cryns says. Current treatments that target PI3K may not work because they operate on a different enzyme than the one in the pathway the research team discovered.

The enzyme in the new pathway is called IPMK and rendering it inactive keeps p53 proteins from binding with and activating the Atk pathway, like correcting the address on an envelope so it doesn’t go to the wrong place. This prevents the pathway from benefitting cancer cells, making IPMK a promising new drug target.

The researchers, whose work is supported by the National Institutes of Health, the Department of Defense, and the Breast Cancer Research Foundation, have also identified another enzyme, called PIPKIa, that is a key regulator of both p53 and Akt activation in the cell nucleus.

The team had previously shown that PIPKIa stabilizes the p53 protein, allowing it to be active. When PIPKIa was turned off, p53 levels inside the cell fell sharply. In the new study, the team showed that blocking PIPKIa by genetic approaches or a drug triggered cancer cell death by preventing p53 from activating Akt in the cell nucleus.

“What this means is that drug inhibitors of PIPKIa will reduce mutant p53 levels and block Akt activation in the nucleus, potentially a very powerful one-two punch against cancer cells,” Cryns says. Their team is actively searching for better PIPKIa drug inhibitors that could be used to treat cancers with p53 mutations or abnormally active PI3K/Akt pathway.

In addition to searching for drugs to block the newly discovered cancer pathway, the scientists are investigating whether other proteins in the cell nucleus are targets of the PI3K/Akt pathway.

“We know other nuclear proteins are modified by lipid messengers like p53, but we have no idea how broad the landscape is,” Anderson says.

However, the evidence suggests that this could be a feature shared among many kinds of cancers, “a mechanism we are calling a third messenger pathway,” he adds.

Reference: “A p53–phosphoinositide signalosome regulates nuclear AKT activation” by Mo Chen, Suyong Choi, Tianmu Wen, Changliang Chen, Narendra Thapa, Jeong Hyo Lee, Vincent L. Cryns, and Richard A. Anderson, 7 July 2022, Nature Cell Biology.
DOI: 10.1038/s41556-022-00949-1

This study was funded in part by the National Institutes of Health, the Department of Defense, and the Breast Cancer Research Foundation.

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